近日，365体育投注附属第三医院（浙江省中山医院）徐鹏、鲁科达教授团队在国际顶级期刊《Advanced Science》在线发表了题为“Inhibition of AMPKα Pathway by Podocyte GOLM1 Exacerbates Diabetic Nephropathy in Mice”的研究论文。该研究首次深入揭示了足细胞高尔基体膜蛋白1(OLM1)在糖尿病肾病(DN)发生发展中的关键致病作用及其分子机制，并创新性地提出靶向GOLM1的治疗策略。

糖尿病肾病作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因，目前已知炎症和氧化应激是该病的核心影响因素，但具体调控网络尚未完全明确，针对有效治疗靶点的研究仍显不足。本研究通过整合多个基因表达数据库和临床样本分析，首次发现GOLM1在糖尿病患者的肾脏，特别是足细胞中表达显著升高，且其水平与肾功能损伤指标（如血清肌酐升高、估算肾小球滤过率eGFR下降）呈正相关，提示GOLM1可能参与DN进程。

为了明确GOLM1的功能，团队构建了足细胞特异性GOLM1基因敲除(Golm1PKO)和过表达(Golm1PTG)小鼠模型，并分别在1型（STZ诱导）和2型（高脂饮食HFD诱导）糖尿病肾病模型中进行验证。研究发现，特异性敲除足细胞GOLM1基因能显著改善糖尿病小鼠的肾功能（降低血清肌酐、尿素氮和尿白蛋白肌酐比），减轻肾小球肥大、系膜区扩张和肾纤维化，并有效抑制肾脏炎症因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）释放、氧化损伤标志物（如MDA, 3-NT, 8-OHdG）积累以及细胞凋亡。相反，在足细胞中过表达GOLM1则加剧了糖尿病诱导的上述肾脏损伤表型。体外实验进一步证实，高糖刺激下足细胞分泌的GOLM1以自分泌方式加重了炎症反应和氧化损伤。

在机制探索层面，研究人员通过RNA测序和深入的分子生物学实验，揭示了GOLM1的作用依赖于一条全新的信号轴：细胞外GOLM1与足细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)相互作用，抑制了过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的表达，进而导致腺苷酸活化蛋白激酶α(AMPKα)通路失活。重要的是，使用AMPKα特异性抑制剂Dorsomorphin(DMP)可完全抵消Golm1PKO小鼠对糖尿病肾病的保护作用，证明了AMPKα通路是GOLM1下游的关键效应器。该信号轴的抑制最终加剧了NF-κB介导的炎症和活性氧(ROS)爆发，导致足细胞损伤和肾功能恶化。

基于GOLM1的致病性发现，团队探索了其治疗潜力。研究发现，给糖尿病模型小鼠注射GOLM1中和抗体，能有效降低循环和局部GOLM1活性，显著改善肾功能障碍（降低血清肌酐、尿素氮、尿白蛋白肌酐比），减轻肾脏病理损伤（肾小球肥大、纤维化），并且未观察到明显的肝毒性、心脏毒性或肌肉毒性等副作用。这为开发靶向GOLM1的糖尿病肾病治疗新药提供了重要的临床前依据。

该研究首次系统阐明并确立足细胞GOLM1是糖尿病肾病的关键致病因子，解析了其通过“GOLM1-EGFR-PPARγ-AMPKα”信号轴加剧肾脏炎症、氧化损伤和功能障碍的分子机制，并验证了GOLM1中和抗体作为一种安全有效的潜在治疗策略。这一发现不仅深化了对糖尿病肾病发病机制的理解，也为开发精准干预手段提供了崭新的靶点和方向。

论文第一单位为365体育投注附属第三医院，徐鹏为第一作者，鲁科达为共同通讯作者。合作单位武汉大学人民医院、浙江省人民医院研究团队为研究提供了重要帮助。浙江省中医检验诊断数字化中医药多学科交叉创新团队和浙江省“小而强”临床创新团队也给予了大力支持。本研究受到国家中医药管理局科技司-浙江省中医药管理局共建科技计划重大项目、浙江省中医药科技项目的资助。