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陈忠教授团队在Nature Communications发表研究论文揭示基于组胺受体的精神分裂症阴性症状治疗新靶点
发布单位:科研部   上传时间:[2021-02-20]   浏览次数:

2021年2月18日,浙江中医药大365体育投注长陈忠教授和浙江大学基础医学院胡薇薇教授团队在Nature Communications在线发表了题为“Histamine H1 receptor deletion in cholinergic neurons induces sensorimotor gating ability deficit and social impairments in mice”的研究论文,研究首次揭示了胆碱能而非多巴胺能或谷氨酸能神经元上组胺H1受体缺失可引起基底前脑-前额叶皮层胆碱功能障碍,进而引起前额叶皮层兴奋/抑制失衡,选择性地导致精神分裂症样阴性症状的发生。该研究为解析精神分裂症阴性症状的发生机制和发现精准干预药物靶点提供重要实验依据。

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精神分裂症是一类常见的、病理机制十分复杂的精神类疾病。精神分裂症患者主要表现为多种行为的反常,包括幻觉、妄想、幻听等阳性症状,以及情感迟钝,言语贫乏,社交退缩和快感缺失等阴性症状,此外还可能伴有不同程度的认知功能障碍和情绪反常,其中精神分裂症阴性症状是导致患者出现功能障碍的重要原因。目前,精神分裂症阴性症状的发生机制尚不明确,用于治疗阴性症状的抗精神分裂症药物的疗效不理想且作用不特异。因此,迫切需要深入阐明精神分裂症阴性症状的发病机制,并寻找到有效精准干预的药物靶点。

脑内组胺作为重要的神经递质和神经调质,通过作用于突触后膜的组胺H1受体(H1R),参与调控睡眠与觉醒、学习与记忆、摄食和能量代谢等多种脑功能。前期研究表明,组胺及组胺H1R与精神分裂症的发生相关,且组胺H1R在脑内存在细胞特异性的调控作用。因此,阐明特定类型神经元上组胺H1R在精神分裂症发生中的作用非常有必要。

陈忠教授团队致力于慢性脑病的发病机制及药物靶点发现研究,尤其关注组胺及组胺受体在脑疾病中的作用研究。课题组近年来在Neuron, Nature Communications, Nature Nanotechnology, Journal of Experimental Medicine, Biological Psychology, Molecular Psychology, Annals of Neurology, Journal Cell Biology, Autophagy, Pharmacology & Therapeutics等国际著名期刊发表多项原创性工作,受到国内外学者的关注。该研究在前期工作的基础上聚焦于胆碱能神经元上组胺H1R在精神分裂症尤其是阴性症状中的作用及机制研究。

首先,为了考察胆碱能神经元以及胆碱能神经元上组胺H1R是否参与精神分裂症的发生过程,课题组从荷兰人脑库(NBB)获到精神分裂症患者基底前脑样本,发现同时具有阳性症状和阴性症状的精神分裂症患者的基底前脑胆碱能神经元中组胺H1R的mRNA水平显著下降,而仅有阳性症状的精神分裂症患者的H1R的mRNA水平并无明显变化,表明胆碱能神经元上的组胺H1R与精神分裂症,尤其是精神分裂症阴性症状的发生密切相关。

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其次,课题组发现胆碱能神经元上缺失组胺H1R小鼠(ChAT-Cre;Hrh1fl/fl)表现出感觉运动门控通道受损、社交功能障碍和快感缺失等精神分裂症样阴性症状相关行为,而并未出现运动量增加等精神分裂症样阳性症状相关行为,同时在抑郁症相关的强迫游泳和悬尾实验中也未有明显改变。此外,多巴胺能神经元缺失组胺H1R小鼠(DAT-Cre;Hrh1fl/fl)或谷氨酸能神经元缺失组胺H1R小鼠(CaMKIIα-Cre;Hrh1fl/fl)进行多种精神分裂症相关行为学评价后发现小鼠并未出现精神分裂症相关行为的改变。

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课题组进一步发现ChAT-Cre;Hrh1fl/fl小鼠的行为异常是由于组胺H1R缺失导致基底前脑投射至前额叶皮层的胆碱能神经元功能障碍,继而引起前额叶皮层锥体神经元的兴奋/抑制失衡所致。当选择性恢复基底前脑而非纹状体内胆碱能神经元上的组胺H1R或采用化学遗传学特异性激活基底前脑胆碱能神经元后可以逆转ChAT-Cre;Hrh1fl/fl小鼠行为的异常。采用化学遗传学特异性抑制基底前脑胆碱能神经元后不仅出现精神分裂症样阴性症状相关的行为,同时更容易被诱导出现运动量增加的精神分裂症样阳性症状相关行为。选择性在基底前脑胆碱能神经元上过表达组胺H1R后可以逆转MK-801诱导的精神分裂症模型小鼠阴性症状相关的行为,而对精神分裂症样阳性症状没有影响。

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综上所述,该研究首次阐明胆碱能神经元上组胺H1R在精神分裂症阴性症状发生过程中的重要作用,将为阐明精神分裂症尤其是阴性症状的发生机制提供新思路,为精神分裂症阴性症状特异性的动物模型建立提供新方法,也为精神分裂症尤其是阴性症状的治疗提供新的药物精准干预靶点。

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该课题获国家自然科学基金、国家重点研发计划等资助。论文第一作者为浙江中医药大学程立博士后、徐层林副研究员,通讯作者为陈忠教授和浙大基础医学院胡薇薇教授。浙江大学段树民院士、包爱民教授、周煜东教授、沈阳药科大学杨静玉教授、荷兰人脑库Dick F.Swaab教授等专家对研究提供了支持。

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